Νεότερες εξελίξεις και συμμόρφωση στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού

Νεότερες εξελίξεις και συμμόρφωση στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού

Νικόλαος Κεντεποζίδης 
Ογκολόγος-Παθολόγος MD, PhD, MSc,
Διευθυντής Ογκολογικής Κλινικής, 251 Γενικού Νοσοκομείου Αεροπορίας

O καρκίνος του μαστού αποτελεί την δεύτερη σε συχνότητα μορφής κακοήθεια, της οποίας τα ποσοστά εμφάνισης αυξάνονται με την ηλικία. Οι γενετικοί παράγοντες καθώς και η έκθεση σε ορμόνες αποτελούν δυο από τους κύριους παράγοντες κινδυνου ανάπτυξης καρκίνου του μαστού.

Σύμφωνα με επιστημονικές μελέτες μεταλλάξεις εντοπίζονται σε 1:300 με 1:800 των ασθενών. Πιο συγκεκριμένα οι μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA1 και BRCA2 μπορούν να ερνημεύσουν το 15% των κληρονομικών περιπτώσεων καρκίνου του μαστού ενώ οι μεταλλάξεις των γονιδίων TP53, PTEN, CDH1, STK11 και PALB2 αφορούν ένα επιπλέον ποσοστό 3% με 4,5% των ογκολογικών ασθενών.

Άλλοι παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης όγκου στο μαστικό αδένα πέρα απο αυτούς που αναφέρθηκαν προηγουμένως αποτελούν η απουσία θηλασμού , η μη τεκνοποίηση, η παχυσαρκία, η έλλειψη σωματικής άσκησης καθώς και η κατανάλωση αλκοόλ.

Όσον αφορά την ταξινόμηση του καρκίνου του μαστού, το 95% των περιπτώσεων όγκων αφορούν αδενοκαρκινώματα, ενώ ο όγκος χαρακτηρίζεται ως διηθητικός ή μη διηθητικός ( in situ) ανάλογα με το αν γίνεται διαπέραση της βασικής μεμβράνης και διείσδυση στο στρώμα από τα καρκινικά κύτταρα.
O διηθητικός καρκίνος του μαστού διακρίνεται κυρίως σε πορογενή , λοβιακό και φλεγμονώδη.
Η σταδιοποίηση της νόσου γίνεται κατά TNM ( Τ= μέγεθος πρωτοπαθούς όγκου, Ν= προσβολή μασχαλιαίων λεμφαδένων, Μ= παρουσία ή όχι μεταστάσεων) και έχει κλίμακα Ι έως ΙV.

Τα συμπτώματα της νόσου μπορεί να αφορούν κάποιο εξόγκωμα ή σκλήρυνση, αλλαγές στην όψη της επιδερμίδας, εσολκή της θηλής, έκκριση υγρών από την θηλή καθώς και αλλαγές στο μέγεθος ή στο σχήμα των μαστών . Στην πρόληψη της νόσου περιλαμβάνεται η αυτοεξέταση , η κλινική εξέταση και η μαστογραφία.
Οι θεραπευτικές επιλογές για την αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού περιλαμβάνουν την χειρουργική επέμβαση, την ακτινοθεραπεία, την ορμονοθεραπεία, την χημειοθεραπεία και την θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες.
Πιο συγκεκριμένα όσον αφορά την ορμονοθεραπεία περίπου το 70% των περιστατικών καρκίνων του μαστού είναι ER(+). Για αυτούς τους τύπους και για γυναίκες πριν την εμμηνόπαυση η ταμοξιφαίνη αποτελεί την βασική θεραπεία. Πέντε χρόνια επικουρικής θεραπείας με ταμοξιφαίνη , μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής κατά 41% και την θνησιμότητα από καρκίνο του μαστού κατά 31%

Για μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, προτιμούνται οι αναστολείς αρωματάσης όπως λετροζόλη, αναστροζόλη και εξεμεστάνη. Επιπλέον σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ER (+) μεταστατικό καρκίνο του μαστού το fulvestrant, έχει επιλεκτική αντιοιστρογική δράση και η χρήση του οδηγεί σε βελτίωση των ποσοστών επιβίωσης. Aκόμη η συνδυαστική θεραπεία με everolimus (αναστολέας του mTOR) και εξεμεστάνη σύμφωνα με μελέτες καταλήγει σε έλεγχο της νόσου για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.

Η χημειοθεραπεία χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση καρκίνων που είτε είναι ανθεκτικοί στην ορμονοθεραπεία είτε δεν διαθέτουν ορμονικούς υποδοχείς. Επιπλέον η χημειοθεραπεία δίνεται σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει γρήγορη πρόοδο της νόσου , καθώς και στους περισσότερους ασθενείς που είναι HER2 θετικοί , ανεξάρτητα από την κατάσταση των οιστρογονικών υποδοχέων τους.
Η επιλογή του χημειοθεραπευτικού σχήματος εξαρτάται από την φυσική κατάσταση που βρίσκεται ο ασθενής ,την βιολογία του όγκου καθώς και από την διάρκεια ανταπόκρισης του όγκου σε πιθανή προηγούμενη χημειοθεραπεία. Κάποια από τα χημειοθεραπευτικά σκευάσματα που χορηγούνται για την αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού είναι τα εξής : το eribulin που αποτελεί ένα αναστολέα της μίτωσης είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό σε ασθενείς με μεταστατικό τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού, το nab-Paclitaxel που δίνεται ως πρώτη γραμμή θεραπείας σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού με κακή πρόγνωση και το palbociclib που μόλις το Νοέμβριο του 2016 πήρε έγκριση σε ασθενείς με ΗR (+), HER (-) τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, καθώς αποδείχθηκε μέσα από πρόσφατες κλινικές μελέτες ότι αυξάνει τα ποσοστά επιβίωσης σε αυτή την κατηγορία των ασθενών.

Η χρήση των διφωσφονικών αποτελεί μια ακόμη θεραπευτική επιλογή για αυτήν την κατηγορία των ασθενών. Από τα αποτελέσματα μιας πρόσφατης μετα-ανάλυση 36 τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών διαπιστώθηκε ότι η θεραπεία με διφωσφονικά συσχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο επανεμφάνισης καρκίνου του μαστού μόνο σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Διαπιστώθηκε επομένως ότι η χρήση είτε του ζολενδρονικού οξέος είτε της ιβανδρονάτης για την αντιμετώπιση των οστικών μεταστάσεων μπορούν να προσφέρουν σημαντικό κλινικό όφελος στους ασθενείς.

Επιπλέον η ανακάλυψη και η χρήση των βιολογικών παραγόντων οδήγησε σε σημαντική βελτίωση των ποσοστών επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο του μαστού. Έχει υπολογισθεί ότι περίπου στο 15% των περιπτώσεων καρκίνου του μαστού εντοπίζεται ενίσχυση του HER2 γονιδίου ( συνήθως αυτή η κατηγορία όγκου εμφανίζει χειρότερη πρόγνωση). Το trastuzumab αποτελεί ένα μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο έχει την ικανότητα να αναγνωρίζει την εξωκυττάρια περιοχή του υποδοχέα HER2 (Συνήθως η χορήγησή του γίνεται ανά 3 εβδομάδες για ένα διάστημα συνολικά ενός χρόνου). Ένας χρόνος επικουρικής θεραπείας με trastuzumab σε επιλεγμένους ασθενείς με HER2+ καρκίνο του μαστού που βρίσκεται σε αρχικά στάδια οδηγεί σε θετικά αποτελέσματα. Η χορήγηση τραστουζουμάμπης υπολογίζεται ότι αποτρέπει την υποτροπή σε περίπου 28.000 γυναίκες. Ακολούθησε η μελέτη HannaH στην οποία αποδείχθηκε ότι το υποδόριο σκεύασμα τραστουζουμάμπης παρουσιάζει συγκρίσιμη φαρμακοκινητική και αποτελεσματικότητα με το ενδοφλέβιο προσφέροντας με την χρήση της βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών με καρκίνο μαστού καθώς η χορήγηση της υποδόριας τραστουζουμάμπης γίνεται μόλις μέσα σε 5 λεπτά και ανα 3 εβδομάδες.
Το pertuzumab αποτελεί έναν αναστολέα του διμερισμού του HER2 υποδοχέα και δίνεται σε συνδυασμό με trastuzumab και docetaxel ως πρώτη γραμμή θεραπείας σε ασθενείς με HER2(+) μεταστατικό καρκίνο του μαστού, ενώ το ado-trastuzumab emtansine, αποτελεί σύζευξη του μονοκλωνικού αντισώματος trastuzumab με το κυτταροτοξικό φάρμακο mertansine (DM1) για τη θεραπεία ασθενών με HER2(+) , μεταστατικό καρκίνο του μαστού . Από την χρήση του σημειώθηκε βελτίωση των συνολικής διάρκειας επιβίωσης κατά 5,8 μήνες.

Η επιστημονική κοινότητα μελετά επιπλέον με ιδιαίτερο ενδιαφέρον και την χρήση των αντι- αγγειογενετικών παράγοντων για την αντιμετώπιση των καρκινικών κυττάρων του όγκου του μαστού. Νέα φάρμακα που στοχεύουν τους παράγοντες VEGF εξετάζονται στα πλαίσια κλινικών μελετών.
Τέλος να σημειώσουμε ότι τα εμβόλια καθώς και η χρήση βλαστοκυττάρων αποτελούν ένα νέο πεδίο έρευνας στην ογκολογία. Το εμβόλιο Neuvax βρίσκεται υπο μελέτη σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ. Η δράση του εμβολίου αυτού στηρίζεται στην σύνδεσή του με την εξωκυττάρια περιοχή του Her2 υποδοχέα. Ακόμη ο εμβολιασμός με αυτόλογα ή αλλογενή καρκινικά κύτταρα του μαστού που έχουν τροποποιηθεί έτσι ώστε να εκκρίνουν τον παράγοντα GM- CSF έχουν δοκιμασθεί στα πλαίσια κλινικών μελετών σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά καθώς προκύπτει ότι οι ασθενείς ανταποκρίνονται σε αυτού του είδους την ανοσοθεραπεία χωρίς να παρατηρούνται υψηλά ποσοστά παρενεργειών.

Με βάση όλα τα παραπάνω μπορούμε να καταλήξουμε στο συμπέρασμα ότι τα τελευταία χρόνια έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος όσον αφορά την διαχείριση του καρκίνου του μαστού καθώς οι νέες θεραπείες είναι εντατικοποιημένες και μέσω αυτών μπορούν να επιτευχθούν μακροπρόθεσμα αποτελέσματα.

Ο παθολόγος- ογκολόγος έχει την ευθύνη να συνυπολογίζει τους πιθανούς κινδύνους και τα οφέλη που προσφέρει στον ασθενή η θεραπεία έτσι ώστε να γίνει η βέλτιστη εξατομικευμένη θεραπευτική επιλογή.

Λόγω όλων των παραπάνω τα ποσοστά επιβίωσης των ασθενών με καρκίνο του μαστού στο μέλλον έχει υπολογισθεί ότι θα συνεχίσουν να βελτιώνονται με έναν σταθερό ρυθμό.

Συμμόρφωση στην θεραπεία ασθενών με καρκίνο του μαστού

Η συμμόρφωση περιγράφεται ως η συμπεριφορά του ασθενούς στην ανταπόκριση των απαιτήσεων του παροχέα περίθαλψης. Έχει παρατηρηθεί ότι οι περισσότεροι ασθενείς συμμορφώνονται στην ακτινοθεραπεία και στην χημειοθεραπεία, αλλά δεν εμφανίζουν υψηλά ποσοστά συμμόρφωσης στην ορμονοθεραπεία.

Παράγοντες που πιθανώς συσχετίζονται με την μη- συμμόρφωση των ασθενών στην ορμονοθεραπεία είναι οι εξής:

  • Παράγοντες σχετικοί με τη λειτουργία του συστήματος υγείας
  • Παράγοντες σχετικοί με την θεραπεία όπως για παράδειγμα το κόστος της φαρμακευτικής αγωγής, οι παρενέργειες των φαρμάκων καθώς και η γρήγορη εναλλαγή από το ένα είδος θεραπείας στο άλλο
  • Κοινωνικοί και οικονομικοί παράγοντες
  • Έλλειψη στηρικτικού κοινωνικού περιβάλλοντος
  • Πολιτισμικοί παράγοντες- παράγοντες σχετικοί με την κουλτούρα της χώρας στην οποία ανήκει ο κάθε ασθενής
  • Παράγοντες που σχετίζονται με την κατάσταση της ασθένειας
  • Μεσολάβηση μικρού χρονικού διαστήματος από την διάγνωση της ασθένειας
  • Προσωπικοί παράγοντες που σχετίζονται με το ατομικό προφίλ του ασθενούς
    όπως πολύ μικρή ή πολύ μεγάλη ηλικία, το επίπεδο μόρφωσης, πολυθεραπευμένοι , συναισθηματικοί παράγοντες (κατάθλιψη),χαμηλό επίπεδο συνειδητότητας

Στις στρατηγικές για την βελτίωση της συμμόρφωσης των ασθενών στην θεραπεία περιλαμβάνεται η ανάπτυξη νέων τεχνολογιών για την καλύτερη ενημέρωση των ασθενών σχετικά με τις τοξικότητες των φαρμάκων, η ενημέρωση των ασθενών με το κατάλληλο εκπαιδευτικό υλικό, υπηρεσίες nurse- navigator δηλαδή νοσηλεύτριες που ενημερώνουν μέσω μιας τηλεφωνικής βάσης τους ασθενείς, χρήση λίστας ελέγχου από τους ογκολόγους (checklist), δυνατότητα κοινής επιλογής είδους ορμονοθεραπείας από τον ασθενή και τον ογκολόγο, εφαρμογές smartphones, χρήση κουτιών υπενθύμισης και ημερολόγιου, παρουσία στηρικτικού περιβάλλοντος, αλλαγή της οδού χορήγησης του φαρμάκου

Εφόσον όλο και περισσότεροι ασθενείς κρίνεται απαραίτητο να ακολουθούν για 10 χρόνια ορμονοθεραπεία, πρέπει να γίνονται συνεχώς νέες μελέτες για να μειωθούν τα ποσοστά μη- συμμόρφωσής τους στην θεραπευτική αγωγή που τους συνιστάται. Άλλωστε όπως αναφέρει και ο WHO «Η αύξηση των ποσοστών συμμόρφωσης των ασθενών στην θεραπεία ίσως έχει μακροπρόθεσμα πιο σημαντικά αποτελέσματα από ότι ακόμα και η βελτίωση της δράσης συγκεκριμένων φαρμακευτικών σκευασμάτων»

0